Historici hebben lange tijd aangenomen dat Columbus uit Genua (Italië) kwam, maar er zijn verschillende andere theorieën naar voren gebracht. Sommigen speculeren dat hij van Joodse afkomst was, anderen beweren dat hij Baskisch, Portugees, Grieks of zelfs Brits zou zijn geweest.

Om deze historische vraag te beantwoorden, deed men onder leiding van forensisch expert Miguel Lorente 22 jaar lang uitgebreid onderzoek. Ze analyseerden kleine resten die begraven liggen in de kathedraal van Sevilla, een plaats die door de Spaanse autoriteiten al lange tijd wordt beschouwd als de laatste rustplaats van Columbus.

Volgens Lorente vonden de onderzoekers genetische overeenkomsten tussen Columbus en zijn zoon, Hernando Colón. Zowel in het Y-chromosoom (dat via de mannelijke lijn wordt doorgegeven) als in het mitochondriale DNA (dat via de moeder wordt overgedragen) van Hernando ontdekten ze kenmerken die mogelijk wijzen op een Joodse oorsprong. "We hebben DNA van Christoffel Columbus, zeer gedeeltelijk, maar voldoende", zei Lorente in een documentaire getiteld 'Columbus DNA: The True Origin', die werd uitgezonden op de Spaanse nationale omroep TVE.

Columbus leefde in een tijd waarin Sefardische Joden zwaar werden vervolgd. In 1492, hetzelfde jaar waarin Columbus zijn beroemde reis maakte naar de Nieuwe Wereld, vaardigden de katholieke monarchen Isabella en Ferdinand het Edict van Expulsie uit. Dit decreet dwong Joden en moslims in Spanje om zich tot het katholicisme te bekeren of het land te verlaten. Veel Joden, ook wel conversos genoemd, bekeerden zich officieel tot het christendom, maar behielden in het geheim hun oorspronkelijke geloof, onder constante dreiging van ontdekking door de Inquisitie.

Het onderzoek suggereert dat Columbus mogelijk een van deze conversos was, een Jood die zich uiterlijk bekeerde tot het katholicisme maar in werkelijkheid vasthield aan zijn Joodse geloof. Deze ontdekking zou een nieuw perspectief kunnen bieden op de context waarin Columbus zijn reizen maakte en hoe zijn identiteit zijn levenskeuzes beïnvloedde.

Naast de genetische ontdekking over Columbus' afkomst, bevestigden de onderzoekers ook dat de resten die in de kathedraal van Sevilla liggen daadwerkelijk van Columbus zijn. Hoewel zijn stoffelijk overschot na zijn dood in 1506 meerdere keren werd verplaatst – van Spanje naar Hispaniola (het huidige Haïti en de Dominicaanse Republiek) en later naar Cuba – kwamen ze uiteindelijk terug naar Sevilla in 1898. Deze bevinding maakt een einde aan de lange discussie over de locatie van Columbus' laatste rustplaats.

Hoewel het niet definitief kan worden vastgesteld waar Columbus precies werd geboren, bevestigde Lorente dat hij uit West-Europa afkomstig was. Het onderzoek naar zijn afkomst werd bemoeilijkt door de enorme hoeveelheid gegevens, maar Lorente benadrukte dat de uitkomst "bijna absoluut betrouwbaar" is.